• ЭИОС

Атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха (АФ) - аутосомно-рецессивное заболевание, т.е. больные дети рождаются у пары родителей, которые оба клинически здоровы, но являются носителями патологического гена. Заболевание поражает нейроны центральной и периферической нервной системы: преимущественно поражаются пучки Голля, в меньшей степени пучки Бурдаха, Флексига, Говерса, а так же, пирамидные пути, задние корешки, спинномозговые ганглии и периферические нервы,клетки коры мозжечка, базальные ганглии, кора головного мозга, проводящие пути спинного мозга. В других системах заболеванию подвергаются не менее важные клетки органов, это клетки миокарда, β — клетки островков Лангерганца в поджелудочной железе, клетки сетчатки и костных тканей. Вызывает прогрессирующую дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Большинство больных гомозиготны; содержание мРНК у них так мало, что иногда она вообще не определяется (в отличие от здоровых лиц и носителей гена атаксии Фридрейха). АФ возникает одинаково часто и у мужчин, и у женщин, не возникает у представителей негроидной расы и почти не встречается у коренных азиатов. Названа в честь немецкого врача Николауса Фридрейха, который первым описал её в 1860 году. Является наиболее часто встречаемой из наследственных атаксий: частота встречаемости атаксии Фридрейха составляет около 2-7 случаев на 100 тысяч человек.

Симптомы атаксии Фридрейха чаще появляются на первом, втором десятилетии жизни, изредка на третьем и четвертом десятилетии. Появляется неуверенность, пошатывание, спотыкание при ходьбе, частые падения, нарушается почерк из-за тремора, появляется дизартрия, слабость в ногах, нарушается слух. Исчезают сухожильные и надкостничные рефлексы (в первую очередь ахиловые и коленные). Иногда ранним симптомом может быть ревмокардит. Больные не выполняют пяточно-коленную пробу, появляется покачивание в позе Ромберга, которое усиливается при закрывании глаз, расстройства сидения. Симптом Бабинского. Часто нистагм.

Постепенно нарушается глубокая чувствительность, нарастает мышечная атрофия, на начальных этапах более выражена на нижних конечностях, с течением болезни захватывает и верхние. Формируется тотальная арефлексия. Атрофируется зрительный нерв, развивается катаракта, что ведет к слепоте, нарушается функция тазовых органов, развивается деменция.

Развиваются эндокринные нарушения: сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников. Кардиомиопатии. Скелетные деформации: искривление позвоночника, кифосколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног, косолапость.

Течение болезни неуклонно прогрессирующее, при отсутствии адекватного лечения, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственной причиной смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. В редких случаях при отсутствии сахарного диабета и сердечных нарушений, больные доживают до 70-80 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин.

.

Диагностика: Компьютерная томография головного мозга, которая остается основной диагностикой атаксий при этом заболевании малоэффективна, т.к. обнаруживает изменения только на поздних стадиях. Удается обнаружить только слабую степень атрофии мозжечка на ранней стадии и атрофию полушарий, расширение стволовых цистерн, боковых желудочков и субарахноидального пространства обоих полушарий на более поздних стадиях. Ранняя диагностика атаксии Фридрейха производится с помощью МР-томографии, которая дает возможность обнаружить атрофию спинного мозга и уменьшение поперечного размера спинного мозга, особенно усиливающееся в каудальном направлении на развернутой стадии, и умерено выраженную атрофию моста, мозжечка и продолговатого мозга. На начальной стадии обязательно проводится электрофизиологическое исследование, при таких исследованиях устанавливается тяжесть поражения чувствительности нервов конечностей. Характерный для данного заболевания электронейромиографический паттерн заключается в отсутствии или значительном снижении амплитуды потенциалов действия чувствительных нервов конечностей, при сравнительно небольшом снижении скорости проведения импульса по двигательным нервам. Для полной диагностики проводят нагрузочные тесты толерантности к глюкозе (для исключения сахарного диабета), рентгеновское исследование позвоночника. На ЭКГ - нарушение ритма, инверсия зубцаТ, изменения проводимости, при эхокарднографии особенно часто отмечаются нарушения проводимос­ти, вплоть до полной блокады, и ги­пертрофия межжелудочковой перего­родки. В ряде случаев клинические и электрокардиографические симптомы поражения сердца иногда на несколько лет опережают появление неврологических нарушений. Больные длительно наблюдаются у кардиолога или участкового терапевта, чаще всего с диагнозом “ревмокардит”. Для оценки митохондриальных нарушений с помощью цитохимического метода наиболее целесообразным представляется определение активности ряда ферментов-дегидрогеназ лимфоцитов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ),

Дифференцирование диагноза: Схожая симптоматика характерна для опухолей мозжечка, наследственных обменных заболеваний: Gm 1- и Gm 2-ганглиозидоз и галактосиалидоз (для дифференциации проводится исследование активности β-галактозидазы и гексозаминидазы А), нейросифилиса, фуникулярного миелоза, наследственной атаксии при дефиците витамина Е, синдрома Бассена-Корнцвейга, наследственных обменных заболеваниях, таких как болезнь Краббе (дифф. - исследование фермента галактозилцерамидазы) и поздний вариант болезни Ниманна-Пика (для дифференциации определяют содержание сфингомиелинов в цереброспинальной жидкости, исследуют стернальный пунктат на наличие «пенистых» клеток), болезнь Луи-Бар (или иначе атаксия-телеангиэктазия: кли­нически она отличается наличием на коже телеангиэктазий (чрезмерное ло­кальное расширение мелких сосудов, преимущественно прекапилляров и капилляров), отсутствием скелетных аномалий, частыми и тяжело проте­кающими инфекциями дыхательных путей, отсутствием или крайне низким уровнем IgA, высоким уровнем а-фетопротеина. На МРТ выявляется ги­поплазия мозжечка, чаще его червя.), при рассеянном склерозе (дифференциальный диагноз обычно не вызывает затруднений, т.к. для рассеянного склероза нехарактерны такие симптомы, как сухожильная арефлексия, мышечная гипотония, амиотрофии, экстраневральные проявления, а также в связи с отсутствием при болезни Фридрейха ремиссий и очаговых изменений плотности вещества мозга при КТ и МР-томографии). Для дифференцирования заболевания проводится ДНК тестирование и медико-генетическое консультирование, исследование липидного профиля крови, анализ мазка крови на наличие дефицита витамина Е и акантоцитов. ДНК тестирование должно назначаться не только больному, но и родственникам для определения наследственности заболевания, это необходимо в целях профилактики, и назначения превентивной терапии. При молекулярно-генетическом обследова­нии пациентов с клинически типич­ными проявлениями АФ на увеличе­ние тринуклеотида ГАА расширение аллеля обнаруживается не у всех. При этом возможна точечная мутация или делеция в гене БФ на обеих хромосо­мах. В этих случаях это может быть фенокопия АФ, так как увеличение триплета было описано у многих боль­ных атипичной атаксией и у пациен­тов с генерализованной хореей.

Лечение атаксии Фридрейха не приводит к полному выздоровлению, но своевременная профилактика дает возможность избежать развития многих симптомов и осложнений. Для замедления прогрессирования заболевания назначаются препараты митохондриального ряда, антиоксиданты и другие препараты, уменьшающие аккумуляцию железа в митохондриях. Общий принцип лечения данными препаратами состоит в сочетанном назначении лекарств, синергично влияющих на разные уровни энергетического метаболизма. Рекомендуется одновремен­ное назначение как минимум трех лекарственных средств из первых трех групп. (Препараты, повышающие активность дыхательной цепи митохондрий, кофакторы энзимных реакций энергетического обмена, антиоксиданты).Назначаются такие антиоксиданты, как витамины А и Е, а также синтетический заменитель коэнзима Q 10 – идебенон, который затормаживает нейродегенеративный процесс и развитие гипертрофической кардиомиопатии. Обычно назначают препараты, улучшающие метабо­лизм миокарда: рибоксин, кокарбоксилазу, предуктал и др. Назначается также 5-гидроксипрофан, который дает, неплохие результаты, но требует дальнейших исследований. В целом лечение симптоматическое, направлено на такие симптомы, как сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы. Проводится общеукрепляющее лечение (витамины), а также препараты, влияющие на тканевый обмен (пирацетам, аминалон, ацефен, церебролизин), лечение которыми следует периодически повторять. Проводится также хирургическая коррекция стоп и введение ботулотоксина в спастичные мышцы. Физиотерапия и лечебная физкультура – процедуры, без которых лечение атаксии Фридрейха чаще всего оказывается малоэффективным. Постоянные занятия дают возможность держать тело в тонусе и устранить болезненные ощущения. Дети с АФ могут оставаться актив­ными максимально долго, занимаясь лечебной физкультурой и комплекса­ми корректирующих упражнений, ко­торые следует фокусировать на тре­нировку баланса и силы мышц. При такой программе упражнений не раз­вивается кардиомиопатия. Па­циенты чувствуют себя лучше при ог­раничении углеводов в пище до 10г/кг, поскольку высокое их потребление яв­ляется своеобразной «провокацией», усиливающей дефект энерге­тического обмена. Пациентам требуется социальная адаптация, так как многим приходится жить в состоянии полной беспомощности. Потеря зрения, возможности самостоятельно двигаться, нарушенная координация создает психологические нарушения, которые должны устраняться с помощью специалистов и поддержки близких.

Профилактика атаксии Фридрейха - Особое значение имеет ДНК тестирование на ранней пресимптомной стадии с целью назначения превентивной терапии. Обследуются в первую очередь родственники больного.

Распространенность аутосомно-рецессивной атаксии Фридрейха среди якутского населения PC (Я) составляет 2,8 на 100 тыс. населения. Молекулярно-генетической причиной АФ у якутов является экспансия (GAA) n- повторов в 1 интроне гена FRDA. В улусах вилюйской и центральной Якутии зарегистрированы единичные случаи аутосомно-рецессивной атаксии Фридрейха без накопления в отдельных улусах. Интересен тот факт, что заболевание зарегистрировано у якутского этноса, являющегося представителем азиатской расы, среди которых ранее не было зарегистрировано случаев атаксии Фридрейха.. Это может быть объяснено привнесением в генофонд якутов европейской компоненты, поэтому выяснение причин возникновения и распространения атаксии Фридрейха среди якутов требует дальнейшего изучения.

Литература:

  1. ДНК-диагностика атаксии Фридрейха с клинико-генетическим анализом.// В. В. Пугачев, С. Н. Иллариошкин, Л. В. Прокутша, Б. Д. Маркова, 0. В. Евграфов, И. А. Ишнова-Смоленская // Сборник "Молекулярная диагностика наследственных заболеваний и медико-генетическое консультирование. "- М - MOlIHKll - 1QS3.
  2. Наследственные атаксии и параплегии // С.Н. Иллариошкин. // «Медицина», 2006.
  3. Наследственные болезни нервной системы.// Ю.Е. Вельтищев, П.А.Темин. // «Медицина», 1998.
  4. Неврология детского возраста // А.С. Петрухин. // «Медицина», 2004.
  5. Неврология. Справочник практического врача // Д.Р.Штульман, О.С. Левин // Издательство «МЕДпресс-информ», 2005г.
  6. Обнаружение полиморфного маркера в области гена, ответственного за возникновение атаксии Фридрейха. // О. В. Евграфов, В. В. Пугачев, Л Б. Стрельченко. // 2-ой Всесоюзный симпозиум "Теоретические и прикладные аспекты молекулярной биологии". Самарканд. - 1991.- тезисы дом. - С. 68.
  7. Поиск и изучение микросателлитных повторов в области предполагаемой локализации гена FRDA // О.В. Евграфов, В. В. Пугачев, А.В.Поляков, Л Б. Стрельченко // II съезд ВОГИС, Минск, 1992, Тезисы докл. ч.1.с.25